Профессор Маша Нив из Еврейского университета — один из ведущих мировых экспертов по горькому вкусу. Нив и её лаборатория создали в Институте биохимии, пищевых технологий и наук о питании университета самую полную онлайн-базу данных молекул, вызывающих горький вкус, и их рецепторов, получившую название BitterDB.
Открытая база данных, содержащая более 2200 горьких молекул, использует машинное обучение и вычислительный анализ, чтобы помочь учёным по всему миру предсказывать горечь, не пробуя её на вкус.
Одна из целей лаборатории — выяснить, как приглушить горький вкус, чтобы детям, инвалидам, пожилым людям и даже животным было легче проглатывать лекарства с неприятным вкусом.
Нив рассказала Times of Israel, что ей кажется интересным тот факт, что во время пасхального ритуала, когда евреи едят марор (горькие травы, такие как хрен), чтобы вспомнить времена своих предков, бывших рабами в Египте, они не избегают горечи, а «принимают её».
«Возможно, мы едим горькие травы не для того, чтобы жалеть себя, а чтобы помнить о том, что случались неприятности, и напоминать себе, что мы выжили. Может быть, это способ осмысления жизнестойкости», — считает Нив.
Затем Нив перешла к описанию своего последнего исследования, опубликованного 31 марта в рецензируемом журнале Cellular and Molecular Life Sciences. В статье, написанной аспиранткой Ницан Даллаль, показан новый способ блокирования рецепторов горечи, которые являются сенсорами, реагирующими на соответствующий вкус.
Это означает, что горечь марора (или любого другого горького вещества) может быть нейтрализована внутри рецептора, прежде чем молекула горького вещества подаст сигнал в мозг.
Полученные результаты могут не только помочь при создании лекарств с более приятным вкусом, но и способствовать дальнейшему пониманию биологической роли рецепторов горького вкуса, расположенных вне языка. Они обнаруживаются даже в таких органах, как легкие, сердце и мозг.
Долгие годы считалось, что горький вкус помогает выжить, потому что он предупреждает о том, что нельзя есть яд. «Считалось, что если попробуешь что-то горькое, то умрешь. Я подумала: „Хорошо, давайте попробуем найти данные, которые показывают соответствие между уровнями токсичности и горечи“. И мы обнаружили, что многие полезные для здоровья молекулы на самом деле горькие», — рассказывает Нив.
Действительно, некоторые листовые овощи, такие как кейл (кудрявая капуста) и руккола, являются классическими примерами горьких продуктов, богатых антиоксидантами. К другим полезным, но горьким продуктам относятся брюссельская капуста и брокколи.
Темный шоколад и кофе тоже горькие, и тем не менее они оказываются «полезными для здоровья, — сказала Нив. — Исследования связывают их умеренное потребление с более низким уровнем сердечно-сосудистых заболеваний и диабета».
«Горький вкус не обязательно свидетельствует о токсичности, скорее он предупреждает о чем-то неизвестном или новом. В любом случае, неприятный запах лучше коррелирует с токсичностью, чем горький вкус. Это логично, не так ли? Потому что если вы уже это едите, то, возможно, уже слишком поздно», — отмечает исследователь.
До прихода в Еврейский университет в качестве научного сотрудника Нив не сталкивалась с науками о питании и вкусе: «Я получила образование в области теоретической химии, а затем в области вычислительной биологии. Я работала в биотехнологическом стартапе по разработке лекарств, и меня интересовало все, связанное с фармакологией».
Вкус к вкусу появился, когда она начала работать в Институте биохимии, пищевых технологий и наук о питании: «Я искала что-то, что было бы актуально для моего отдела и интересно мне самой. Меня также вдохновила работа профессора Михи Наима о вкусе, и я была очарована сложностью горьких рецепторов».
Вкусовые сосочки — это не просто бугорки на языке. Это скопления примерно из 50–100 специализированных клеток, которые работают как молекулярная система «замок-ключ», объяснила Нив. Например, после того, как вы откусите кусочек клементина, слюна растворяет пищу и высвобождает тысячи крошечных молекулярных «ключей», которые плавают во рту.
Ученые выделяют пять основных вкусов: сладкий, соленый, кислый, горький и умами (также известный как пикантный).
Для восприятия вкуса один из этих молекулярных ключей должен найти путь к соответствующему клеточному «замку» — рецепторному белку, расположенному на поверхности вкусовой клетки и имеющему форму, позволяющую распознавать определенные молекулы.
Когда правильная молекула попадает в правильный рецептор, она запускает цепочку химических сигналов внутри клетки, которые в конечном итоге передаются в мозг, где и происходит восприятие вкуса.
Традиционная научная точка зрения заключалась в том, что рецепторы горького вкуса имеют единственное отверстие, обращенное наружу, на той стороне клетки, которая обращена ко рту. Как только молекула горького вкуса попадала в этот внешний карман, рецептор менял форму, запуская каскад сигналов.
Нив заинтересовалась, как рецепторы человека или других животных могут распознавать так много химически различных молекул.
В 2000–2001 годах, в рамках волны открытий, ставших возможными благодаря проекту «Геном человека», ученые идентифицировали ранее неизвестное семейство генов, полностью предназначенных для обнаружения горечи.
Как оказалось, геном человека содержит 26 функциональных генов для восприятия горьких соединений — «удивительно большое число, отражающее, насколько важным было обнаружение горечи для нашего выживания как вида», считает Нив.
Это означает, что вместо необходимости в уникальном сенсоре для каждого горького листа, ягоды или химического вещества на планете, эти 26 рецепторов могут распознавать целый ряд молекулярных форм, предупреждая мозг о потенциальной опасности до того, как продукт будет проглочен.
Один из этих генов кодирует рецептор TAS2R14, сказала Нив, который обладает «исключительной универсальностью». По ее словам, подобно универсальному считывателю ключей, этот рецептор может обнаруживать сотни структурно различных горьких соединений, что делает его одним из самых широко настроенных сенсорных рецепторов, известных человеку.
В 2024 году лаборатория Нив была в числе первых в мире групп, которые расшифровали трехмерную структуру TAS2R14 с помощью криоэлектронной микроскопии. Иерусалимская исследовательская группа обнаружила ранее неизвестный карман, скрытый внутри клетки, примерно в то же время, что и несколько других международных исследовательских групп.
Это означало, что существовал ещё один способ ощутить горечь, не только снаружи, но, как объяснила Нив, «изнутри».
Рецепторы горького вкуса, включая TAS2R14, также были обнаружены на клетках, выстилающих дыхательные пути лёгких, где они действуют как сторожевые клетки.
Когда бактерии выделяют горькие химические вещества во время инфекции, эти рецепторы обнаруживают их и подают сигнал мышцам дыхательных путей расслабиться и открыться, что является естественной защитной реакцией, улучшающей дыхание.
Последние исследования Нив, проведённые под ее руководством аспиранткой Даллаль, показали, что второй карман на внутренней поверхности TAS2R14 можно использовать не только для включения, но и для выключения рецептора.
Этот двусторонний контроль можно использовать, например, для блокирования горечи лекарственного препарата, а также для активации рецептора, чтобы открыть дыхательные пути в лёгких.
«Полученные результаты указывают на возможность создания нового поколения лекарств, нацеленных на определённые органы», — сказала Нив.
Исследователи надеются, что это открытие в конечном итоге может внести вклад в лечение респираторных заболеваний, таких как астма и хроническая обструктивная болезнь легких.
«Можно также облегчить жизнь пациентов, которым трудно глотать горькие лекарства», — сказала Нив.
О практическом применении этих открытий, однако, говорить пока рано: исследования находятся на ранних стадиях.
На сайте лаборатории Нив собраны данные о горьких молекулах, полученных от людей, мышей, кур и кошек, чтобы помочь изучить всё — от «того, как приготовить более вкусный кофе, до того, как лечить диабет», — сказала она.
Издание Times of Israel связалось с двумя исследователями из Центра химической чувствительности им. Монелла в Филадельфии, которые не участвовали в исследовании Нив. Этот исследовательский институт занимается научным изучением вкуса и обоняния.
«BitterDB — это пример того, как хорошо организованные, общедоступные хемосенсорные данные могут раскрыть потенциал ИИ в области вкуса, продуктов питания и здоровья стандартизированным способом», — сказала старший директор по межотраслевому взаимодействию центра Валентина Парма.
Если фармацевтическая компания разрабатывает лекарство с ужасным вкусом, объяснила Нив, она может использовать базу данных, чтобы определить, какие из человеческих рецепторов горечи активирует это лекарство. Затем ученые могут разработать соответствующий блокатор, чтобы предотвратить попадание горького вкуса в мозг.
«Работа Нив показала на клеточном уровне, как блокировать горечь, что имеет практическое применение, например, для улучшения вкуса продуктов или облегчения приема лекарств», — сказала главный научный сотрудник центра Даниэль Рид.
Рид отметила, что база данных уникальна и является основным ресурсом в мире по теме горечи.
При этом Нив — не мрачный человек. Она считает уместным изучать горечь в период Песаха: «Мы едим марор, чтобы помнить о трудностях. Чтобы действительно почувствовать их, а не просто вспомнить. И мы занимаемся этим научным исследованием в надежде, что однажды горечь болезни будет легче переносить».
